多年來(lái)，容器密閉完整性 (CCI) 測(cè)試一直穩(wěn)步推進(jìn)制藥業(yè)議程。

最新研究表明，不僅僅是安瓿瓶容易出現(xiàn) CCI 缺陷。其他初級(jí)包裝類(lèi)型，如小瓶、藥筒和注射器，也需要同樣的測(cè)試，尤其是在裝滿(mǎn)凍干產(chǎn)品時(shí)。因此，美國(guó)藥典 (USP) 修訂了其通則 1207，呼吁采用更加定量、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的 CCI 測(cè)試方法。預(yù)計(jì)將向非破壞性技術(shù)發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。

如果在給藥前未檢測(cè)到 CCI 缺陷，則可能對(duì)患者造成高度危害。事實(shí)上，它們甚至比藥液中含有的顆粒更危險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)導(dǎo)致活性藥物成分 (API) 發(fā)生變化。

結(jié)果，藥物可能會(huì)失去療效或?qū)е乱庀氩坏降母弊饔谩Ｔ诜€(wěn)定性方面，CCI 問(wèn)題可能導(dǎo)致氧化、水解或真空損失，并對(duì)藥物的有效性和保質(zhì)期產(chǎn)生重大影響。

美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 將容器密封系統(tǒng)定義為“一起包含和保護(hù)劑型的包裝組件的總和"。1這些系統(tǒng)的完整性是確保產(chǎn)品和患者安全的關(guān)鍵。容器必須能夠防止產(chǎn)品損失，保持產(chǎn)品無(wú)菌，并且在某些情況下，防止氧氣進(jìn)入或保持低于大氣壓的頂空壓力。

適當(dāng)?shù)臏y(cè)試方法能夠在產(chǎn)品受到污染之前檢測(cè)出漏洞，從而顯著提高患者的安全性。除了降低產(chǎn)品召回的風(fēng)險(xiǎn)外，CCI 測(cè)試還被證明比大多數(shù)無(wú)菌測(cè)試方法耗時(shí)更少，并且還可以顯著降低成本。2個(gè)

概率與確定性方法

USP 第 1207 章的修訂旨在列出各種 CCI 測(cè)試方法，并確定哪種方法適合產(chǎn)品和患者安全。3 該文件將 CCI 測(cè)試方法分為概率性或確定性。盡管概率方法依賴(lài)于包括人類(lèi)判斷在內(nèi)的定性信息，但確定性技術(shù)是定量的并且不易出錯(cuò)。

進(jìn)一步區(qū)分破壞性和非破壞性測(cè)試。例如，藍(lán)色染料測(cè)試是一種傳統(tǒng)的概率性破壞性測(cè)試，其中將包裝浸入混合有藍(lán)色染料的水中。除了使產(chǎn)品無(wú)法使用之外，這種方法還容易出現(xiàn)人為錯(cuò)誤。在確定性方法中，重點(diǎn)是非破壞性技術(shù)，這些技術(shù)可以將通常昂貴的產(chǎn)品保存在容器內(nèi)。

修訂后的 USP 章節(jié)應(yīng)導(dǎo)致更加以患者為導(dǎo)向和與質(zhì)量相關(guān)的測(cè)試方法。但是，不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)肯定不會(huì)針對(duì)單一技術(shù)發(fā)布建議。每個(gè)產(chǎn)品和制造過(guò)程都需要從可用方法中仔細(xì)選擇，并且可能包含不止一種技術(shù)以在不同階段應(yīng)用。新的包裝形式和藥物配方進(jìn)一步需要將法規(guī)擴(kuò)展到當(dāng)前范圍之外。例如，歐盟 GMP 附件 1 規(guī)定，通過(guò)熔合封閉的容器，如玻璃或塑料安瓿，應(yīng)接受 100% 的完整性測(cè)試。4個(gè)

然而，不僅是安瓿瓶容易泄漏或無(wú)菌違規(guī)。小瓶、注射器或藥筒在 CCI 方面的要求更高，因?yàn)樗鼈冇蓭讉€(gè)不同的部分組成，涉及更多的潛在風(fēng)險(xiǎn)。以小瓶為例，它由玻璃容器、塞子和蓋子組成。在這里，容器密封系統(tǒng)的所有部分都需要在各個(gè)層面進(jìn)行檢查。

凍干制品

在藥物研發(fā)及后續(xù)檢測(cè)要求方面，凍干產(chǎn)品已成為眾多制藥廠商關(guān)注的焦點(diǎn)。大量新的注射用產(chǎn)品，如抗感染藥、生物技術(shù)衍生產(chǎn)品和體外診斷產(chǎn)品都經(jīng)過(guò)冷凍干燥。

在凍干過(guò)程中，產(chǎn)品在冷凍并置于真空下后會(huì)從產(chǎn)品中去除水分，從而使冰直接從固體變成蒸汽，而無(wú)需經(jīng)過(guò)液相。該過(guò)程由三個(gè)獨(dú)立的、相互依存的過(guò)程組成：冷凍、初級(jí)干燥和二級(jí)干燥。5每個(gè)過(guò)程都有自己的風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)產(chǎn)品和容器密閉系統(tǒng)進(jìn)行深入測(cè)試。

實(shí)際的小瓶灌裝程序?qū)Ξa(chǎn)品無(wú)菌和包裝完整性提出了一些固有的條件。塞子放在小瓶的頂部……但不會(huì)立即密封。因此，在小瓶實(shí)際密封之前，內(nèi)容物會(huì)受到污染。此外，許多類(lèi)型的缺陷會(huì)導(dǎo)致無(wú)菌小瓶泄漏。密封問(wèn)題包括塞子或瓶蓋安裝不當(dāng)，以及瓶唇上的纖維或塞子與小瓶的連接不良。容器玻璃的裂紋、粗暴的操作或不正確的機(jī)器設(shè)置也可能導(dǎo)致泄漏。

事實(shí)上，冷凍干燥的小瓶可能具有與安瓿瓶相同的 CCI 拒絕率。迄今為止，顯著差異在于 100% CCI 僅對(duì)安瓿強(qiáng)制要求，而對(duì)其他容器則不強(qiáng)制要求。然而，許多專(zhuān)家預(yù)計(jì)，法規(guī)將在不久的將來(lái)做出相應(yīng)的改變。

廣泛的 CCI 測(cè)試技術(shù)

市場(chǎng)上已經(jīng)有許多確定性的、非破壞性的方法。因此，USP 修訂版并不要求開(kāi)發(fā)全新的技術(shù)。相反，它將改變行業(yè)評(píng)估和使用這些方法的方式。鼓勵(lì)藥品制造商采用可顯著提高質(zhì)量保證水平和檢測(cè)率的技術(shù)。選擇合適的泄漏檢測(cè)技術(shù)取決于產(chǎn)品和容器的具體特性，例如電導(dǎo)率、頂空參數(shù)、酒精含量或 API。

電導(dǎo)率泄漏測(cè)試 - 或高壓泄漏檢測(cè) (HVLD) - 檢測(cè)容器壁中的泄漏。HVLD 用于檢測(cè)容器密封系統(tǒng)，包括注射用小瓶、預(yù)裝注射器和藥筒，以及裝有藥液、懸浮液和油性產(chǎn)品的塑料容器、袋子和小袋。該原理基于定量電導(dǎo)測(cè)量。它使用高達(dá) 25 千伏的導(dǎo)電溶液測(cè)量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏，阻力會(huì)顯著降低。

HVLD 使用最高 25 千伏的導(dǎo)電溶液測(cè)量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏，阻力會(huì)顯著降低。

非破壞性真空/壓力衰減方法適用于液體劑型、凍干產(chǎn)品和干粉。它通過(guò)捕獲頂空泄漏或液體產(chǎn)品蒸發(fā)導(dǎo)致的壓力升高或衰減的定量測(cè)量來(lái)促進(jìn)包裝泄漏的識(shí)別。

最后但同樣重要的是，頂空分析 (HSA) 適用于在真空下填充或用氣體吹掃的凍干產(chǎn)品和藥物。它通過(guò)激光光譜測(cè)量通過(guò)頂空的光量，并監(jiān)測(cè)頂空氣體成分或總頂空壓力的變化。泄漏缺陷將使氣體從容器外部流入頂部空間。如果容器最初是在頂部空間使用改良?xì)夥仗幚淼?，則總壓力升高或氧氣壓力的部分升高可能與泄漏率相關(guān)聯(lián)。新設(shè)備能夠以每分鐘多達(dá) 600 個(gè)容器的輸出量檢查站立式和非站立式容器，并提供頂空分析、NIR（近紅外）測(cè)量和編碼的組合。為確?？煽啃院蜏?zhǔn)確性。